Insilico 公布 Nature Biotechnology 研究：六把衰老时钟一致提示 rentosertib 逆转预测年龄

配图为论文《Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment》标题页截图（DOI: 10.1038/s41587-026-03286-y），取自 Insilico Medicine 的。

Insilico Medicine 于 9 月 7 日，一篇关于其 AI 研发候选药 rentosertib 的已在线发表于 Nature Biotechnology。论文由该公司与哈佛医学院、斯坦福大学、Broad Institute、亚琛工业大学、北京大学和西湖大学的研究者合作完成，分析了 rentosertib 治疗特发性肺纤维化（IPF）的 IIa 期试验中 42 名患者 12 周的纵向 Olink 蛋白组学数据，并用六把独立开发的蛋白组学衰老时钟评估，结果一致：治疗组的预测生物学年龄下降，30 mg 每日两次（BID）组的效应在第 4 周达到峰值，约逆转 3～4 岁，其中一把时钟的最高读数约 6 岁。

公司称，这是首个“AI 发现靶点、AI 设计分子”而非老药新用的潜在 first-in-class 候选药接受临床评估；按同一口径，六把独立开发的衰老时钟也是首次在同一组临床数据上一致指向年龄逆转。与时钟信号并行的是肺功能读数：用力肺活量（FVC）相对安慰剂呈剂量依赖性逆转趋势。全部研究数据已存入国家生物信息中心 CNCB 数据库，登录号。

六把时钟互不共享特征，却得出同一个答案

这次分析的对象是 42 名受试者的血清蛋白组：覆盖 2,841 种蛋白，跨 12 周多次采样。六把时钟分别是 ProtAge、OrganAge（时序与死亡风险两个变体）、PAC、ipfP3GPT 和 PAOPAC，由哈佛、牛津、北京大学与 Insilico 等团队独立开发，特征选择与训练标准各不相同。

上图为新闻稿配发的数据图：第 2、4、12 周各治疗组的 ΔBioage（相对基线的预测年龄变化）多为负值，30 mg BID 与 60 mg 每日一次（QD）组的读数下降最明显。研究还把用药后的蛋白谱与 55,319 份 UK Biobank 档案比对，称 rentosertib 直接逆转了典型的随龄蛋白表达轨迹，且方向与自然衰老相反。

年龄逆转的峰值剂量，与肺功能改善的峰值剂量错开了

若年龄逆转只是肺功能好转的副产品，两个信号应当出现在同一个剂量上。论文报告的情况并非如此：肺功能改善最明显的剂量，与衰老逆转信号最强的剂量不一致，研究者据此判断，rentosertib 的抗衰老效应部分独立于呼吸系统获益。

机制层面，论文把药物描述为 senomorphic（衰老表型调节）制剂：抑制 EREG、ESM1、IGFBP4、ITGA2、MMP10、MMP13、SPP1 等细胞衰老驱动因子，下调与加速衰老相关的 RTK–PI3K、RAS–ERK 生长因子信号通路，并调节抗氧化与胆固醇代谢。

FVC 本身也是随龄变化的指标：新闻稿援引的数据是，IPF 的常见发病年龄在 65 岁左右，健康人过了 65 岁，FVC 也会以每年 20～50 mL 的速度自然下降；这一读数因此或可充当生理层面的衰老生物标志物。

不靠老药新用：从衰老靶点到候选药用了 18 个月

传统衰老研究常用 rapamycin、metformin 这类已上市药物做老药新用。Insilico 从衰老生物学入手做药物发现：公司称，其 AI 靶点发现平台把 TNIK 识别为与衰老和纤维化都相关的新靶点，在 hallmarks of aging（衰老标志）评估中，TNIK 在 6 项标志上得分很高；随后用生成化学平台 Chemistry42 设计了小分子 rentosertib。从靶点识别到临床前候选提名用时约 18 个月，临床前结果 2024 年发表在 Nature Biotechnology。

2025 年 6 月，IIa 期试验结果登上：71 名患者随机分入安慰剂、30 mg QD、30 mg BID 与 60 mg QD 四组，治疗 12 周，主要安全性终点达成，不良事件率组间相近。肺功能方面，60 mg QD 组 FVC 平均变化 +98.4 mL，安慰剂组 −20.3 mL（剔除离群值后 −62.3 mL）；本次衰老时钟分析所用的纵向蛋白组学数据正是从这项试验中收集的。那篇论文的引言里还写道，当时没有一款 AI 发现或设计的药物完成 III 期试验；按 Insilico 新闻稿，rentosertib（曾用代号 ISM001-055）如今已推进至 III 期，公司称它是“全球首个由生成式 AI 发现并开发的候选药”。

新闻稿同时给出公司账目：2026 年上半年营收约 1.06 亿美元，同比增长 287%，实现上市以来首个盈利半年度，调整后净利润超过 5,100 万美元；2026 年已宣布交易的合约总价值约 73 亿美元，2021 年以来主要合作的累计合约价值约 110 亿美元。Zhavoronkov 在评论中称，rentosertib 是“双用途”疗法的第一个概念验证，公司 40 多个在研项目中多数都同时瞄准衰老与疾病。

数据与代码公开，9 月 8 日在巴黎现场报告

除已入库的蛋白组学数据（OMIX008341）外，论文还把分析管线代码以开源 Python 库形式发布在 GitHub。论文同时提出“可扩展蓝图”：在疾病导向的临床试验中，前瞻性地把衰老与细胞衰老生物标志物作为探索性终点收集，再沿 FDA Biomarker Qualification Program 与 FDA–NIH BEST 框架推进标志物资格认定或复合临床终点。论文称，这类路径可能比“药品上市后再做老药新用”早数年甚至数十年筛出 geroprotective（保护性抗衰老）候选药。

论文信息页显示，这篇论文 2025 年 11 月 17 日投稿、2026 年 7 月 29 日被接收。9 月 8 日，论文第一作者、Insilico Medicine 创始人 Alex Zhavoronkov 将在巴黎索邦大学举行的 Nature 会议“Redefining Healthcare in the Age of AI”上报告这份数据。

诺奖得主 Michael Levitt：这还不能证明“老得更慢”

新闻稿的行业评论引用了 2013 年诺贝尔化学奖得主 Michael Levitt 的话：“来自六个独立团队的六把蛋白组学时钟，应用于同一批 42 名患者，全部报告治疗组的生物学年龄更年轻。让我信服的不是效应大小，而是它们彼此一致：这些模型既不共享特征，也不共享训练数据。”

Levitt 同时划出边界：“这项试验还不能把‘更慢的衰老’与‘一只被治疗的肺’区分开，作者们对此说得很直白。”他给出的下一步是：“我接下来想看的，是在健康志愿者身上做的试验。”