斯坦福团队用 Evo 2 设计出 16 种功能性噬菌体，AI 首次写出完整病毒基因组并在实验室复活

2026 年 8 月 6 日，《科学》（）刊登了一篇论文：斯坦福大学与 Arc 研究所的研究人员利用基因组语言模型 Evo 2，从头设计了完整的噬菌体基因组，并在实验室中合成了其中 285 个候选基因组，最终 16 个成功感染了大肠杆菌。这是人类第一次用 AI 写出完整病毒基因组并让它们在真实世界中"活过来"。

更关键的是，研究人员将这 16 种 AI 设计的噬菌体混合成一剂"鸡尾酒"，在 1 到 5 轮传代内击穿了三株对天然 ΦX174 噬菌体已产生完全耐药的大肠杆菌——而天然 ΦX174 单独作战时，对这三株耐药菌完全无效。

从 285 个候选到 16 个存活：AI 基因组如何从代码变成活病毒

整个流程始于一个决定：以 ΦX174 为设计模板。ΦX174 是一种专门感染大肠杆菌的噬菌体，全长仅 5,386 个核苷酸，编码 11 个基因。选择它既有科学理由——基因组足够小，DNA 合成成本可控，又有历史理由：1977 年，Fred Sanger 测序的第一个完整基因组就是它；2003 年，Craig Venter 化学合成的第一个完整基因组也是它。

Brian Hie 团队先在 Evo 1 和 Evo 2 的基础上做了监督微调——Evo 系列模型原本已用超过 200 万个噬菌体基因组训练过，但团队又用 14,466 条 Microviridae 科序列（以 99% 同一性去冗余）继续训练，让模型专门学会生成 ΦX174 类似的序列。微调后的模型以一小段 ΦX174 的 DNA 作为提示（prompt），就能从左到右一次性写出完整基因组。

但 AI 写出来的序列不一定是好设计。Samuel King——论文第一作者、斯坦福生物工程博士生——开发了一套筛选框架：先用自定义的基因注释管线检查序列是否保留了至少 7 个与天然 ΦX174 蛋白质匹配的基因（标准工具只能识别 ΦX174 的 11 个基因中的 7 个，因为其基因有大量重叠阅读框），再通过刺突蛋白序列确保宿主特异性指向大肠杆菌 C 株，最后评估每个序列与天然基因组的进化距离。

经过层层过滤，团队从数千个 AI 输出中挑出 285 个候选，用 Gibson 组装法合成 DNA，转化进感受态大肠杆菌 C，在 96 孔板中监测菌液 OD₆₀₀ 的下降——真正的裂解性感染会让菌液在 2-3 小时内迅速变清。16 个候选通过了这道检验。

为什么选择 ΦX174？一个被反复"重写"的经典病毒

ΦX174 在基因组学史上的地位独一无二。1977 年，它成为人类测序的第一个完整基因组；2003 年，它成为人类化学合成的第一个完整基因组。2026 年，它又成为 AI 设计的第一个完整基因组。

将这条线概括为："我们学会了读 DNA，然后学会了写 DNA，现在学会了设计 DNA。"

从工程角度看，ΦX174 的 11 个基因中有多个存在重叠阅读框——同一段 DNA 序列在两个不同的阅读框中编码两种不同的蛋白质。这意味着任何一处突变必须同时满足两套蛋白质的约束，天然地为 AI 的设计能力设置了一道严格的考题。如果 AI 能处理好 ΦX174 的重叠基因，它就有能力处理更简单的基因组架构。

还有一个实际考量：ΦX174 只感染大肠杆菌 C 株——一种实验室常用的非致病菌株——这意味着整个实验可以在标准生物安全条件下进行，不会对人类健康构成风险。

超出自然进化的边界：392 个突变和一枚"外来"蛋白

16 个功能性噬菌体中，每一个基因组相对于其最接近的天然亲属都携带了 67 到 392 个新突变。其中 Evo-Φ2147 的 392 个突变使其与已知噬菌体 NC51 的平均核苷酸同一性（ANI）降至 93.0%——按照某些分类学阈值，这已经够格成为一个新物种。

更惊人的是 13 个基因组中包含的突变在目前已知的所有天然序列中都找不到对应。AI 探索了自然进化从未触及的序列空间。

而 Evo-Φ36 则展示了一种连人类理性设计都未能实现的能力。它把来自远缘噬菌体 G4 的 DNA 包装蛋白 J 整合进了自己的衣壳结构。此前有研究团队尝试过类似的跨物种蛋白替换，失败了。团队用冷冻电镜（cryo-EM）解析了 Evo-Φ36 的结构，发现 G4 的 J 蛋白（25 个氨基酸，比 ΦX174 原版的 38 个更短）在衣壳内部采取了不同的空间取向。AI 在写出这段序列时，同时"算"出了必要的补偿突变，让这个外来零件能装进 ΦX174 的框架并正常运转。

Brian Hie 在说："在实验室测试中，Evo 给出的几个方案比天然 ΦX174 的适应性还要高。"

16 对 1：鸡尾酒策略如何击穿细菌耐药防线

抗生素耐药的逻辑很简单：细菌只要进化出对一种药物的抵抗力，这种药就废了。噬菌体疗法面临同样的困境——细菌可以通过修改表面受体来阻止噬菌体吸附。论文中，团队先用天然 ΦX174 筛选出三株耐药大肠杆菌（均在 waa 操纵子中携带突变，该操纵子负责修饰细菌表面脂多糖受体），确认 ΦX174 对它们完全失效。

然后他们把 16 种 AI 设计的噬菌体混合成一剂鸡尾酒，分别感染这三株耐药菌。1 到 5 轮传代内，鸡尾酒全部击穿了耐药防线。

成功的关键在于鸡尾酒中的噬菌体并非简单并列——测序后发现，真正突破防线的噬菌体是多个 AI 设计在感染过程中发生重组的"嵌合体"，其突变集中在噬菌体表面与细菌受体互作的区域，遗传物质来自 2 到 3 个不同的 AI 原始设计。换句话说，AI 预先创造的序列多样性为自然选择提供了充足的"弹药"，让噬菌体能够快速找到绕过细菌新防线的路径。

"重要的里程碑，也带来伦理问题"：学界怎么说

论文发表当天，英国（Science Media Centre）邀请了多位专家发表评论。

雷丁大学细胞微生物学副教授 Simon Clarke 称这项研究是"一篇非常重要的论文，数据质量极佳"，但他同时警告："这项研究证明 AI 可以创造出可存活的非天然病毒……虽然作者此前展示过通过数据集排除可以防止模型生成人类病原体，但这项能力确实引发了重大的伦理问题——它证实了制造适应性更强的病毒的技术已经到来，而且可以比以往更高效地完成。"

曼彻斯特大学生物技术研究所合成基因组学主任 Patrick Cai 称之为"合成基因组学的一个重要里程碑"，并表示："我们第一次看到 AI 超越了预测生物序列的阶段，进入生成能在实验室中工作的完整功能基因组。其意义远超噬菌体本身——它表明基因组语言模型开始学会进化所编码的设计原理。"

巴塞罗那庞培法布拉大学的 Marc Güell 说："这是人类历史上第一次，我们开始在计算机上设计生物学。"

不过也有专家指出了效率问题。庞培法布拉大学的 Jordi García Ojalvo 提醒："数千个基因组中只得到 16 个可存活噬菌体——可以认为其余都是模型的'幻觉'。"怀卡托大学的 Simon Jackson 也指出约 5% 的成功率，且"一半的功能性噬菌体在实验室中获得了额外突变，说明自然进化帮助打磨了 AI 的设计。"

从读到写再到设计：基因组学进入第三幕

1977 年，人类第一次读出一个完整基因组。2003 年，人类第一次写出一个完整基因组。2026 年，人类第一次让 AI 设计出一个完整基因组，并在实验室中验证了它的功能。

Brian Hie 将 Evo 2 以开源形式免费发布，任何人都可以下载并尝试设计新基因组。这项决定引发了对生物安全的讨论。Hie 的回应是：开放获取对加速研究至关重要；现有的天然病原体比潜在的 AI 设计更容易获取和生产；而且与自然进化不同，AI 工具可以内置安全检查——Evo 2 的训练数据中已经刻意排除了人类病毒序列。

Hie 目前正在与斯坦福及其他机构的研究者合作扩展 Evo 2 的能力范围，同时继续设计更多新噬菌体。他的目光也投向了更长、更复杂的 DNA——甚至可能是小型细菌基因组，用于生产化学品、药物或燃料。

Samuel King 在 Arc 研究所博客中说："这个项目最让我有成就感的部分是 Evo 2 所释放的创造力。因为我们现在能用这些模型做的事情，科学中很多新的大门已经打开了。"