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六种蛋白组衰老时钟一致指向更低的预测生物学年龄：AI 设计药物 rentosertib 的 IPF 试验血清分析发表在 Nature Biotechnology
9 月 12 日，了 9 月 7 日在线发表于 的一项新分析：在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中，接受 AI 设计药物 rentosertib 治疗的患者组，其血液蛋白谱在全部六种独立开发的蛋白组衰老时钟（proteomic aging clocks）上一致指向更低的预测生物学年龄；60 毫克每日一次组中，四种以估算实际年龄为目标的时钟在第 4 周显示，该组的预测生物学年龄比基线下降 2.71～3.46 岁。
这项分析由 Insilico Medicine 与哈佛医学院等机构的研究者完成，只涉及 42 名患者、12 周的数据。论文将结果定性为探索性发现；ScienceAlert 也在报道中列出几项重要限制：所有受试者都患有严重肺病，目前还分不清时钟捕捉到的是衰老相关变化，还是纤维化获得治疗后的连带效应；该报道同时指出，rentosertib 还不能被称为抗衰老药物。
12 周试验留下的血清，2,841 种蛋白的读数
新分析使用的样本来自 rentosertib 的 IIa 期临床试验（NCT05938920）。这是一场随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，2023～2024 年在中国开展。研究者筛选 128 人后入组 71 名 IPF 患者，将其随机分入 30 毫克每日一次、30 毫克每日两次、60 毫克每日一次或安慰剂组，疗程 12 周。该试验的安全性与肺功能结果已于 2025 年 6 月发表在 ：60 毫克每日一次组的用力肺活量（FVC）平均改善 98.4 毫升，安慰剂组则下降 20.3 毫升。
rentosertib 是 Insilico Medicine 用生成式 AI 研发的 TNIK（TRAF2 与 NCK 相互作用激酶）抑制剂，靶点由 AI 平台 PandaOmics 筛选，分子由生成式化学平台 Chemistry42 设计。Insilico 在 中称，这项衰老时钟分析由公司与哈佛医学院、斯坦福大学、Broad Institute、亚琛工业大学、北京大学、西湖大学等机构的研究者合作完成。
血清样本在基线以及第 2、4、12 周采集。55 名完成试验的患者中，43 人同意参加蛋白组子研究，其中 1 人因缺少第 12 周数据被排除，最终 42 人（平均年龄 67.1 岁）进入分析。研究者用 Olink Explore 3072 面板测量血清蛋白，质控后保留 2,841 种。
54 个比较、21 个显著，信号集中在第 4 周
六种时钟分别是 ProtAge、OrganAge（chrono 与 mortality 两个版本）、PAC、ipfP3GPT 和 PAOPAC。这类模型用血液中的蛋白水平估算生物学年龄；其中四种以预测实际年龄为训练目标，两种以预测死亡风险为目标，方法上既有传统机器学习，也有深度学习。Insilico 新闻稿称，它们由来自哈佛、牛津、北京大学和 Insilico 的团队独立开发。
据 ScienceAlert 的解释，同时使用六种时钟的理由是：生物学年龄没有完美的测量方式，单个时钟可能受其所用蛋白集合或计算方式影响；当多个独立开发的模型看到同向变化时，结果只是某一个模型特性的可能性就变小。论文还写道，据作者所知，此前没有研究在临床干预中系统比较过多个蛋白组衰老时钟。
论文报告的结果是：相对基线，所有治疗组在六种时钟上均出现预测生物学年龄下降，安慰剂组基本不变或略有上升。研究者把每种时钟、每个时点（第 2、4、12 周）和每种方案逐一与安慰剂对照，共得到 54 个比较，其中 21 个达到统计显著（Q 值 < 0.10），且集中在第 4 周：18 个比较中 11 个显著；置换检验显示，21 个显著比较远超随机预期。分方案看，30 毫克每日两次组最一致（9 个显著比较），其次是 60 毫克每日一次组（7 个）和 30 毫克每日一次组（5 个）。
两类时钟的表现也有差别：估算年龄的时钟与实际年龄相关性更高（Spearman r 为 0.70～0.84），死亡风险时钟则弱得多（r 为 0.16～0.23）。60 毫克每日一次组在第 4 周的显著变化全部来自估算实际年龄的时钟，两种死亡风险时钟没有读出显著变化；30 毫克每日两次组则被两类时钟同时捕捉，是跨方法一致性最广的方案。论文还提到，作为探索性分析，器官时钟给出更大的数字，例如动脉时钟相对安慰剂的降幅达 6.95～16.57 岁；研究者因此没有选定某个“总共年轻了多少岁”的统一数字。
信号随后进入平台期：第 4 周达到峰值，到第 12 周没有继续扩大，第 4～12 周之间没有出现显著的预测年龄变化。论文列出几种可能：机体对药物产生适应、形成新的稳态，或 12 周的观察窗口本身就是检测极限。它同时指出一个待解矛盾：与衰老最相关的蛋白变化恰恰属于较持久的一类（30 毫克每日两次组中，衰老时钟所用蛋白里“持续变化”者的富集优势比为 4.65），但时钟信号仍然走向平台。
326 个蛋白的位移：纤维化、衰老与代谢
在蛋白层面，论文用线性混合效应模型比较 2,841 种蛋白的变化轨迹：治疗组共 326 种蛋白显著改变（Q 值 < 0.10），安慰剂组只有 2 种。变化大多与具体方案有关，237 种只在一个治疗组里变化；30 毫克每日两次组反应最广，有 142 种独有变化，而 30 毫克每日一次组只有 1 种（IDO1，上调）。
明显下调的蛋白包括纤维化和细胞外基质重塑的驱动者 COL1A1、MMP10、FAP，以及胰岛素样生长因子（IGF）轴上的多条蛋白（IGFBP-1、IGFBP-4、IGFBP-6、IGFBP-7、IGFBPL1 和 CCN1），后者在所有治疗组中相对基线显著下降；SPP1 和 FN1 则在 30 毫克每日两次与 60 毫克每日一次两组中显著下降。
细胞衰老方面，安慰剂组的 SenMayo 衰老特征蛋白显著富集于上调方向；除 60 毫克每日一次组未达显著阈值外，治疗组均呈相反模式，标注为“抑制衰老”的 CellAge 蛋白集则在治疗组上调。论文把这些循环蛋白模式与此前 rentosertib 在体外显示的 senomorphic（抑制衰老细胞表型）活性联系起来。
通路分析显示（阈值 Q 值 < 0.25），安慰剂组的多条生长因子信号通路（PI3K–Akt、RAS–ERK、MAPK 等）富集于上调方向，而所有治疗组方向相反。论文写道，生长因子与营养感知通路是公认的衰老驱动因素，也是热量限制和 rapamycin 的作用方向，这为时钟读出的年龄下降提供了可能的机制解释。
研究者还做了外部对照：把治疗引起的蛋白变化与英国生物银行（UK Biobank）55,319 人（中位年龄 71 岁）的“正常衰老”蛋白轨迹比较。受治疗影响的蛋白在随年龄变化的蛋白中富集 1.74 倍（P < 0.001）；30 毫克每日两次组的变化方向与正常衰老方向显著负相关（Spearman r = -0.30，P < 0.01），即更倾向于逆转年龄相关轨迹；60 毫克每日一次组没有这一相关性（r = -0.097，P = 0.37）。
如果时钟变化只是肺病改善的副产品，肺功能改善最大的方案理应读出最强的衰老逆转，实际情况相反：FVC 改善最大的 60 毫克每日一次组，时钟信号不如 30 毫克每日两次组一致。回归分析中，FVC 变化能解释的预测年龄变化方差很小（中位 R² = 0.06，范围 0.01～0.18）。论文据此认为，全部信号不能简单归因于抗纤维化效果，同时承认这是间接证据。
论文与 ScienceAlert 列出的限制
论文在摘要与讨论中都划定了边界：蛋白组时钟本身无法把“衰老调节”与“抗纤维化”两个信号分开，在 IPF 队列内做不到完全拆解，需要健康志愿者或非 IPF 人群的验证。
ScienceAlert 列出的限制类似：每位受试者都患有严重肺病，如果 rentosertib 减轻了纤维化或改善了肺功能，这种改善本身就可能让血液“显得年轻”；分析只有 42 人、持续 12 周，研究没有证明受试者真的变年轻、能更长久地保持健康或活得更久。
ScienceAlert 还指出，论文有多位作者供职于开发 rentosertib 的 Insilico Medicine，第一作者 Alex Zhavoronkov 是公司创始人（ScienceAlert 称其头衔为联合首席执行官）。
论文自己列出的技术边界还包括：蛋白组面板只覆盖不到 3,000 种蛋白，靶点 TNIK 本身不在检测面板中，靶点结合只能间接验证；分析以计算与通路证据为主，缺少其他组学模态的交叉验证。论文的定位是：这些探索性发现支持“双用途试验设计”的方向，即在针对特定疾病的试验中同步评估衰老终点，但确定的结论要留给后续研究。
诺贝尔奖得主与时钟开发者的评价
Insilico 在 9 月 7 日的新闻稿中附上了几段外部与合作者评论。
2013 年诺贝尔化学奖得主 Michael Levitt 说：“六种蛋白组时钟来自六个独立团队，用在同样的 42 名患者身上，都报告治疗组出现了更年轻的生物学年龄。让我信服的不是效应的大小，而是一致性，因为这些模型既不共享特征，也不共享训练数据。”
PAOPAC 时钟的开发者、北京大学-清华大学生命科学联合中心的 Jing-Dong Jackie Han 在同一份新闻稿中说：“这种跨模型的一致性说明，rentosertib 对衰老相关蛋白信号的影响不是某个模型特有的假象，而是一种高度稳健的生物学现象。”她还提到，研究建立了一套把衰老时钟标准化用于临床试验的流程，覆盖队列建立、组学检测、多时钟平行分析、结果交叉验证与机制解读。
论文共同作者、哈佛医学院医学研究员 Ludger Goeminne 则表示，研究在多个器官特异性时钟上观察到预测生物学年龄的显著下降，通路分析进一步表明 rentosertib 的生物学影响“远不止减少纤维化”。
下一步：非 IPF 人群与已启动的 III 期试验
论文提出的路径是：先在疾病试验中把衰老与衰老细胞生物标志物作为探索性终点收集，再在非 IPF 的衰老相关或风险富集人群中重复效果，最后争取生物标志物资格认定或复合临床终点。作者写道，明确确认仍需要在非 IPF 人群中开展研究，例如其他衰老相关疾病患者或总体健康的长寿人群。
2026 年 7 月 7 日，Insilico rentosertib 的 III 期试验启动：这是一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（登记号 CTR20262475、NCT07687459），预计在中国 47 家中心入组 320 名 IPF 患者，疗程 52 周、每日一次，主要终点是 FVC 的年下降率；公司同时写明，rentosertib 仍是在研药物，尚未获得任何监管机构批准。
Levitt 在同一份新闻稿中还表示：“这项试验还无法把衰老变慢与被治疗过的肺区分开，作者们自己也说得很清楚。我接下来最想看到的，是健康志愿者里的实验。”