AREX Feed Article
斯坦福团队用 Evo 2 从头写出 16 种全新噬菌体基因组，部分性能超越天然版本
2026 年 8 月 6 日，《Science》刊登了斯坦福大学与 Arc Institute 研究人员的一项成果：利用基因组语言模型 Evo 1 和 Evo 2，从头设计完整的噬菌体基因组。在化学合成的 285 个 AI 设计中，16 个在实验室中成功「启动」——它们感染了大肠杆菌，在其中复制，并裂解宿主细胞。部分 AI 噬菌体的裂解速度超过了作为设计模板的天然 ΦX174 噬菌体，而一个由多种 AI 噬菌体组成的鸡尾酒，在实验室条件下突破了大肠杆菌对天然 ΦX174 的耐药性（）。
论文第一作者 Samuel H. King 是 Brian Hie 实验室的生物工程博士生，通讯作者 Brian Hie 是斯坦福大学化学工程助理教授兼 Arc Institute 研究员。研究于 2026 年 8 月 6 日以「Generative design of bacteriophages with genome language models」为题发表在《Science》第 393 卷第 6811 期（）。
一段 5386 个碱基串起了三代基因组学
ΦX174 在大肠杆菌中繁殖，基因组仅有 5386 个核苷酸，编码 11 个基因。1977 年，弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）测出了它的完整序列——这是人类读出的第一个 DNA 基因组。2003 年，克雷格·文特尔（Craig Venter）的团队用化学方法合成了同样的基因组，并在 14 天内获得了有功能的病毒颗粒，证明了基因组可以被「写」出来。
二十多年后，Hie 和 King 选择同一个病毒，不是为了读或写，而是要让 AI「设计」它（）。在 AI 生物设计领域，蛋白质层面的突破已有先例：2024 年诺贝尔化学奖授予了 DeepMind 的 AlphaFold 蛋白结构预测和 David Baker 的蛋白质从头设计。但基因组设计是另一个量级的挑战。单个蛋白质是一条氨基酸链的折叠问题；一个基因组则需要同时协调多个基因、调控元件、复制起点和包装信号之间的相互作用。一个位点的突变就可能让整个基因组报废。
「大多数生物学功能不是由单个基因实现的，」Hie 在接受 采访时说，「如果我们想设计更复杂的功能，就必须突破单个基因的空间，去设计完整的基因组。」
Evo 2：读过 9.3 万亿个核苷酸的「基因组作家」
Evo 2 是一个在 DNA 上训练的基础模型，其架构基于 StripedHyena 2，融合了 Transformer 层与状态空间模型（SSM），上下文窗口可达 100 万个碱基对。它在超过 9.3 万亿个核苷酸上完成预训练，数据覆盖细菌、古菌、真核生物和噬菌体等所有生命域（）。2026 年 3 月，Evo 2 正式发表于《Nature》。
但基础模型并不能直接生成特定噬菌体的可用基因组。研究团队的做法是监督微调（supervised fine-tuning）：在约 14,500 条 Microviridae 科（ΦX174 所属的病毒科）基因组上继续训练 Evo，聚类时以 99% 的序列一致性去冗余。微调后的模型在给定 ΦX174 的一段保守「种子序列」作为提示（prompt）后，可以从左到右一次性生成完整的基因组序列。
「我们想让模型从端到端地生成整个基因组，一次从左到右的通路。我们什么也没加进去，」Hie 在斯坦福新闻稿中解释（）。
生成只是第一步。King 开发了一套计算筛选框架，对 AI 产出的数千条序列进行质量评估：基因排布是否合理、决定宿主范围的刺突蛋白（spike protein）是否保守、与天然序列的演化距离是否足够远。经过层层过滤，302 个候选基因组被选中进入化学合成阶段。
285 个合成基因组，16 个「活」了
合成的线性 DNA 通过 Gibson 组装法环化后，被转入大肠杆菌 C 株。如果基因组设计成功，细菌的蛋白机器会将其当作真正的噬菌体基因组来执行——制造病毒蛋白、组装颗粒、裂解宿主。衡量标准很直观：培养液变清，说明细菌死了，噬菌体活了。
团队在 96 孔板中并行测试了 285 个设计（）。两到三小时内即可通过 OD₆₀₀ 下降判断结果。最终 16 个噬菌体通过序列验证并被扩增为工作库存——成功率约 5.6%。
「这个成功率的绝对值不高，但作为 AI 首次尝试基因组尺度设计的实验结果，它已经大幅超出了传统预期，」 在分析中指出。值得注意的是，所有 16 个功能性噬菌体对宿主表现出严格的专一性——仅感染大肠杆菌 C 株和近缘的 W 株，在另外 6 种测试菌株上均无生长。
在直接竞争实验中，多个 AI 噬菌体的表现超过了天然 ΦX174。表现最突出的 Evo-Φ69，起始量在竞争中增长至 65 倍（）。
AI 摸到了自然演化不曾触及的序列空间
16 个功能性噬菌体各自携带 67 到 392 个新突变。突变最多的 Evo-Φ2147 与最接近的天然噬菌体 NC51 的核苷酸一致性仅为 93.0%，按照某些分类学标准已可划为新物种。13 个基因组中包含在任何已知天然序列中都不存在的突变——这意味着 AI 从自然演化从未采样过的序列空间中找到了功能性解（）。
最引人注目的案例是 Evo-Φ36。这个 AI 噬菌体将编码 DNA 包装蛋白 J 的基因替换成了远缘噬菌体 G4 的对应基因。G4 的 J 蛋白仅有 25 个氨基酸，远短于 ΦX174 的 38 个氨基酸。此前理性的蛋白质工程曾尝试同样的替换，结果噬菌体失去了功能。冷冻电镜（cryo-EM）分析显示，较短的 G4 J 蛋白在衣壳内部采取了不同的空间取向，而 AI 同时引入了多处补偿性突变维持了结构的稳定（）。
「这说明模型能够协调多个突变协同工作，」King 对 表示，「即使在完整基因组的尺度上，模型也能推理出基因组中不同元件需要如何配合才能产生功能性结果。」
噬菌体鸡尾酒：让耐药菌无处可逃
抗菌素耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是本次研究指向的核心应用场景。《柳叶刀》GRAM 项目预测，2025 至 2050 年间 AMR 将直接导致约 3900 万人死亡。噬菌体疗法因其对特定细菌宿主的高度专一性，被视为抗生素的重要替代方案。但一个棘手的问题是：细菌同样会演化出对噬菌体的抗性。
Hie 团队设计了这样一个实验：先通过实验室演化，培育出三株对 ΦX174 耐药的大肠杆菌——突变集中在修饰细菌表面脂多糖受体的 waa 操纵子中。在后续测试里，天然 ΦX174 对这三株耐药菌完全无效。而当施加多种 AI 噬菌体的混合物时，三株耐药菌分别在 1 至 5 个传代内被突破（）。
序列分析揭示了突破耐药性的机制：成功突破的噬菌体是「嵌合基因组」（mosaic genomes），它们通过重组综合了 2 到 3 种不同 AI 设计的遗传元件，突变集中在与细菌受体相互作用的表面暴露区域。AI 生成的多样性群体提供了多条攻击路径，让细菌难以同时演化出全面防御。
英国雷丁大学的 Simon Clarke 博士评价称：「几株合成病毒克服了细菌对 ΦX174 的天然抗性，支持了作者的提议——AI 设计的病毒可能推动噬菌体疗法的发展，以治疗抗生素耐药性感染，而这正是数十年来研究收效有限的领域。」（）
完全开源，以及随之而来的安全追问
Evo 2 以 Apache 2.0 许可证完全开源——训练代码、推理代码、模型权重和训练数据集 OpenGenome2 全部公开。Arc Institute 和 NVIDIA 将其称为「生物学领域最大的开源 AI 模型」（）。
这种开放性在带来研究加速的同时，也引发了明确的生物安全担忧。团队在论文中坦率讨论了这一风险：Evo 2 的训练数据刻意排除了人类病毒序列，因此无法生成人类病原体基因组。但模型完全公开，动机明确的行动者理论上可以用其他数据集重新训练。
耶鲁法学院 Tal Feldman 和佐治亚理工 Jonathan Feldman 在《华盛顿邮报》发表评论文章警告：「我们远未为一个人工智能可以制造出功能性病毒的世界做好准备。」（）
在同一期《Science》中，约翰霍普金斯大学健康安全中心的 Thomas Inglesby 和 Moritz Hanke 发表了伴随评论，指出当前 DNA 合成公司的筛查系统基于序列相似性匹配——这恰好无法检测从未存在过的 AI 生成序列。他们呼吁将面向人类、动物和农作物病原体的生成式设计技术纳入法律监管（）。
不过多位专家指出，将实验室中的噬菌体设计与实际生物武器威胁之间画等号还缺乏依据。帝国理工学院的合成基因组工程教授 Tom Ellis 表示，ΦX174 的基因组仅约 5400 个碱基对，而新冠病毒基因组约 30000 个碱基对——「复杂度将以指数级增长，长六倍的基因组做起来大概难 100 倍。」（）
曼彻斯特大学的合成基因组学教授 Patrick Cai 则将这次工作定性为「合成基因组学的重要里程碑」：「它表明基因组语言模型已经开始学习演化编码的设计原则，为 AI 辅助的基因组编写打开了大门。下一个挑战是将这些方法扩展到更大、更复杂的基因组，同时确保每一个计算预测都有严格的实验验证与之匹配。」（）
论文已于 2026 年 8 月 6 日正式发表。代码与微调模型可在 和 获取。