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AI 第一次从零写出了能活下来的病毒基因组——285 个设计里 16 个在实验室里真的工作了
2026 年 8 月 6 日，斯坦福大学与 Arc 研究所的团队在《Science》上：他们用两类基因组语言模型——Evo 1 和 Evo 2——从头生成了数百个完整的噬菌体基因组序列，化学合成后送入大肠杆菌，最终 16 个设计真正组装成了能够感染并杀死细菌的病毒颗粒。这 16 个噬菌体的基因组，没有一个曾在自然界中存在过。
更关键的是，当研究人员把这 16 个 AI 设计的噬菌体混成一杯"鸡尾酒"，它击穿了三株已经对天然 ΦX174 噬菌体产生耐药的大肠杆菌——其中最快的只用了 1 代。
从读基因组，到写基因组，再到设计基因组
这篇论文选择的设计模板 ΦX174，本身就是一个不断被推到极限的历史坐标。1977 年，Frederick Sanger 用它完成了人类第一个全基因组测序；2003 年，Craig Venter 团队用它完成了人类第一次全基因组化学合成。现在，Brian Hie 和 Samuel King 的团队把这个 5386 个碱基对、编码 11 个基因的小噬菌体，变成了第一个完全由 AI 生成的可存活基因组。
"。"Arc 研究所的博客这样概括这条线。
ΦX174 虽小，但它的 11 个基因中有多个存在重叠阅读框——同一段 DNA 序列要同时为两种蛋白质编码。这意味着任何一处突变都可能同时影响两个基因，设计容错空间极窄。Hie 说，此前 Evo 系列模型已经验证过可以生成单个蛋白质和 CRISPR-Cas 复合体等多组分系统，但"如果我们想工程化更复杂的功能，就必须突破单基因空间，去设计完整的基因组。"
论文第一作者、斯坦福生物工程博士生 Samuel King 开发了一套定制注释管线来应对重叠基因的挑战：标准基因预测工具最多只能识别 ΦX174 的 11 个基因中的 7 个，他的方法通过结合开放阅读框扫描和噬菌体蛋白数据库同源搜索，成功标注了全部 11 个基因。
Evo 怎么学会"写"一个完整的病毒
Evo 1 和 Evo 2 并不是为设计病毒而专门训练的模型。 于 2024 年 11 月发布，在 270 万个原核生物和噬菌体基因组上训练，上下文窗口 13.1 万个碱基对。Evo 2 于 2025 年 2 月以预印本形式公开，2026 年 3 月，参数量 400 亿，完全开源（Apache 2.0），训练数据覆盖生命之树各域的 9 万亿个核苷酸，上下文窗口扩大到 100 万个碱基对——在单核苷酸分辨率下已展示出对人类非编码变异、BRCA1 致病突变和染色质可及性模式的零样本预测能力。两个模型均使用 StripedHyena 混合架构（卷积 + 注意力层），在长序列上实现近线性内存和计算扩展。
基础模型本身"知道"噬菌体基因组长什么样，但缺乏定向生成 ΦX174 类序列的可控性。团队的做法是监督微调：在 14,466 条 Microviridae 科序列（经 99% 同源性聚类去冗余）上继续训练模型，使其专门化于 ΦX174 附近的序列变异空间。微调后，给定合适的序列提示（prompt），模型就能定向输出 ΦX174 样基因组——但提示词和采样参数需要精细调节，既要保证生成序列在系统发育上与 ΦX174 相近，又不能太接近野生型。
生成只是第一步。King 构建的计算框架还要对成千上万条候选序列做三道筛选：序列质量评估（至少命中 7 个天然 ΦX174 蛋白）、宿主特异性验证（必须保留与 ΦX174 相似的刺突蛋白以保证感染 E. coli C 的能力）、以及进化新颖性评估。最终从数十万条数字候选序列中，选出 285 条进入化学合成和湿实验。
16 个存活，392 个突变：湿实验说了什么
实验验证采用 96 孔板格式的生长抑制试验：合成基因组通过 Gibson 组装拼接后转化至感受态 E. coli C，监测 OD₆₀₀ 下降。285 个设计中，16 个引发了明确的生长抑制——感染在 2-3 小时内使菌液光密度急剧下降。这些候选噬菌体随后经过序列验证、扩增建库，并完成了适应性和宿主范围表征。
16 个功能性噬菌体各自携带 67 到 392 个突变（相对于最近的自然近缘基因组）。其中 Evo-Φ2147 与噬菌体 NC51 的平均核苷酸同一性仅为 93.0%，按照某些分类学阈值已足以被认定为新物种。13 个基因组含有在任何已知天然序列中都找不到的突变——Evo 探索到了自然进化从未涉足的序列空间。
最出乎意料的是 Evo-Φ36。这个 AI 设计的噬菌体将远缘噬菌体 G4 的 DNA 包装 J 蛋白融入了自己的衣壳结构。此前研究人员曾尝试通过理性工程将 G4 的 J 蛋白（25 个氨基酸，比 ΦX174 的 38 个氨基酸更短）引入 ΦX174，但失败了。冷冻电镜显示，Evo-Φ36 的衣壳内 J 蛋白采取了不同的取向——AI 生成的基因组上下文通过协调多个位点的补偿性突变，使这个"跨物种"蛋白组合得以正常工作。King 将这一发现描述为模型"能够在整个基因组尺度上推理不同元件之间需要如何协同才能产生功能性结果"的证据。
在生长竞争和裂解动力学测试中，多个 AI 生成的噬菌体表现出高于天然 ΦX174 的适应度。
"鸡尾酒"击穿了细菌耐药，天然 ΦX174 完全失败
细菌耐药性测试是这项研究中最具应用指向的实验。团队先通过定向进化培养出三株对 ΦX174 产生抗性的大肠杆菌——突变集中在 waa 操纵子，该操纵子修饰细菌表面受体，使天然噬菌体无法识别和附着。
ΦX174 单独面对这三株耐药菌时，完全无效。但 16 个 AI 噬菌体的混合鸡尾酒在 1 到 5 个传代内全部克服了耐药性。
基因组测序揭示了一个机制：最终击穿耐药性的噬菌体并非某个单一设计，而是来自 2 到 3 个不同 AI 设计的嵌合基因组——突变集中在与细菌受体互作的表面暴露区域。AI 生成的多样性库为快速适应提供了多条进化路径：细菌很难同时对 16 种基因背景迥异的噬菌体建立起全面的防御。
Brian Hie 解释了这个逻辑："如果细菌对单一噬菌体产生耐药，疗法就失效了。但如果你有一杯含多种遗传上截然不同的噬菌体的混合物，细菌要对整个鸡尾酒建立耐药就会困难得多。"
"生成能力已经存在，治理还没有"
同期的《Science》刊登了约翰·霍普金斯大学健康安全中心的 Thomas Inglesby 和 Moritz Hanke 撰写的 ，标题直白——"AI 设计的病毒基因组"。文章的核心判断是一句话："用生成式 AI 组合病毒基因组的能力现在已经存在；安全引导它的治理还没有。"
这份 Perspective 明确建议将本研究的生成式方法限制在细菌噬菌体范围内，不应扩展到可感染人类、动物或植物的病毒，因为 AI 生成的基因组可能与现有已知病原体的序列差异过大，现有筛查手段可能无法识别。
但研究团队并非没有做安全设计。Evo 模型的训练数据从一开始就刻意排除了可感染人类、动物或植物的病毒序列。论文中生成的噬菌体在宿主范围测试中也只感染 E. coli C 和近缘的 E. coli W，对其他 6 种测试菌株不产生任何影响。所有实验在专用生物安全柜中完成，使用非致病性实验室大肠杆菌菌株，设备不离开封闭区域。
Inglesby 和 Hanke 还提出了一个当前合成生物学监管的盲区：DNA 合成是数字基因组变成物理分子的关节点，但目前合成核酸供应商的订单筛查仍属自愿性质。应将客户身份合法性和订单序列筛查变为法定要求，并且"由于 AI 生成的基因组可能与先前已鉴定的核酸序列差异巨大，迫切需要开发能标记新型关注设计的筛查方法。"
伦敦国王学院的 Filippa Lentzos 也指出应该采取"分层策略"：模型开发和访问的保障、负责任的研究审查、合成筛查，以及既有的实验室生物安全和生物安保措施应该同时发挥作用，而不是只在一个环节设卡。帝国理工学院的 Tom Ellis 则认为，虽然理论上用 AI 设计有害病原体是可能的，但"相对于直接拿现存病原体做功能增益改造——后者简单得多也更可能构成真正威胁——AI 从头设计和书写病毒或细菌基因组的威胁被大大夸大了。"
研究团队在论文中明确建议："未来从事全基因组设计工作的团队，应在项目全生命周期中咨询安全和安保专业人员。"