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Nature 发表 VirTues 空间蛋白质组学基础模型，跨 32 队列统一 239 种蛋白标志物，三阴性乳腺癌免疫治疗预测 AUROC 达 0.823
一个预训练模型覆盖从细胞分割到临床预后的全流程——空间蛋白质组学迎来跨 panel、跨平台的通用基础模型。
当 AI 基础模型遇上组织空间：一个被碎片化困住的领域
基础模型已经重塑了自然语言处理、计算机视觉和生物学，并开始在病理学和放射学的肿瘤诊断中得到应用。然而，在空间蛋白质组学（spatial proteomics）领域，论文作者指出，至今"没有一个通用模型能够直接在异质 panel 的高通量空间蛋白质组学数据上运行"[1]。现有编码器要么要求固定的 marker panel，要么无法扩展到高维多通道数据，且大多数忽略了蛋白质序列和结构中的分子先验知识。
碎片化是核心症结。空间蛋白质组学技术（成像质谱流式 IMC、CODEX、Orion、MIBI 等）能够在完整组织中同时测量数十到上百种蛋白质，直接揭示肿瘤-免疫相互作用。但每项研究使用定制化的抗体 panel 和实验方案，不同数据集之间 marker 的种类、数量和动态范围各不相同——现有计算工具大多为单一队列量身定制，知识难以跨队列迁移，生物标志物难以推广到原始研究之外[1]。
2026 年 8 月 5 日，一项发表于 提出了 VirTues（Virtual Tissues）——一个面向空间蛋白质组学的基础模型。VirTues 在统一的预训练骨架上支持 marker 重建、细胞分割与分型、niche 注释、空间生物标志物发现和患者风险分层，且能在异质 panel 和数据集之间实现零样本（zero-shot）分析[1]。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，由 VirTues 衍生的生物标志物预测了抗 PD-L1 化学免疫治疗的响应，并在独立队列中实现了疾病无进展生存的分层——论文报告其性能超越了来自同一数据集的最优生物标志物和当前临床分层方案[1]。
论文信息：
- 论文标题：The Virtual Tissues foundation model resolves spatial proteomics across scales
- 论文链接：
- 开源地址： （模型权重：）
- 核心成绩：跨 32 个队列、239 种蛋白标志物、四种成像技术进行训练与评估；TNBC 免疫治疗响应预测 AUROC 0.823；独立队列预后分层 concordance index 0.628
蛋白质语言模型做"翻译官"：三招破解多通道异构难题
论文指出，现有视觉模型（包括 Vision Transformer）在直接处理多通道空间蛋白质组学数据时面临三个核心障碍[1]。
第一个障碍是计算复杂度。 标准 ViT 的自注意力计算复杂度随空间维度和通道数平方增长。当一张图像包含数十个通道时，全注意力机制很快变得不可行。VirTues 将 Transformer 的注意力分解（factorized attention）为两个独立维度：marker attention（沿通道方向）和 spatial attention（沿空间方向）。两个注意力模块交替工作，token 之间要么在同一空间位置上跨 marker 交互，要么在同一 marker 内跨空间位置交互。论文显示，这一设计使 VirTues 能够在数十个通道的图像上高效训练，且性能随 marker 数量增长而持续提升，尤其在 20 个 marker 以内提升最为显著[1]。
第二个障碍是 marker 身份的缺失。 现有模型将所有通道视为无差别的"颜色通道"，忽略了每个通道背后的生物学含义。VirTues 引入了一种新的 tokenization 方案：对于每个 marker 对应的蛋白质，使用预训练的蛋白质语言模型（protein language model, PLM）ESM-2 提取其序列嵌入（marker token），再将这一嵌入与空间分块后的图像 token 融合。直觉上，这相当于给每个通道贴上了"身份证"——模型不仅知道这个通道的像素值，还知道它测量的是 CD8、panCK 还是 PD-L1，以及这些蛋白质在序列空间中的亲疏关系[1]。
第三个障碍是跨数据集的 panel 不对齐。 由于各研究使用不同 marker 组合，传统编码器要求固定输入通道数。VirTues 的 PLM tokenization 从根本上绕过了这一限制：无论输入包含哪些 marker，模型都能通过蛋白质序列嵌入将其映射到共享的表示空间中。这使得 VirTues 可以处理训练期间从未见过的 marker，并在不同 panel 的数据集之间自由迁移[1]。
VirTues 基于掩码自编码器（masked autoencoder, MAE）框架进行预训练，并针对多通道数据设计了三种递进式掩码策略：独立掩码（每个通道内随机位置被遮挡）、marker 掩码（整个通道完全隐藏）、niche 掩码（所有通道中同一空间区域被遮挡）。三种策略迫使模型分别学习局部纹理、marker 间交互关系和全局组织架构[1]。
从细胞分割到患者分层：一组表示打通五个层级
VirTues 输出四个层级的 summary tokens——patch（图像块）、cell（细胞）、niche（微环境生态位）和 tissue（组织）——每个层级支持不同粒度的下游任务[1]。
组织重建。 在独立掩码条件下，VirTues 对遮挡区域的重建达到跨 marker 和数据集的平均 Pearson 相关系数 r = 0.800，远超预测平均像素强度的基线（Δr = 0.295）。在更困难的 marker 掩码条件下（整个通道被隐藏），平均 r = 0.700，比"用最相关 marker 推断"的基线高 0.195。niche 掩码重建的平均 r = 0.668[1]。
细胞分型。 在四个基准数据集的线性探测评估中，VirTues 的 macro-averaged F1 平均比空间蛋白质组学编码器 KRONOS 高 5.81%，比通道无关 MAE（CA-MAE）高 65.79%。在 Danenberg 等人的乳腺癌数据集上，用全部 15 个 IMC 数据集训练的 VirTues 相比仅用该数据集训练的版本，在稀有免疫群体上提升显著：B 细胞 +26.4%、髓系细胞 +34.3%、自然杀伤（NK）细胞 +109.7%、T 细胞 +30.2%[1]。
跨队列零样本分割。 在 VirTues 表示之上训练的联合分割头（同时预测实例掩码和语义细胞类型掩码），在未见过的目标数据集上，IoU = 0.5 时的实例分割 F1 在 9 个数据集中有 8 个超越了 Cellpose、InstanSeg 和 StarDist。其中在 Cords 等人的数据集上比 Cellpose 高 80.30%，在 Schulz 等人的数据集上高 30.45%[1]。
临床诊断预测。 在肺癌数据集上，VirTues 的组织级表示在癌症亚型分型上达到 macro-F1 0.856（比 KRONOS 高 8.9%，P = 0.0079），在肿瘤分级上达到 0.530（高 21.8%，P = 0.0079）。在乳腺癌数据集上，雌激素受体（ER）状态预测达到 0.806（比 KRONOS 高 14.2%，P = 0.0119）。在 NeoTRIP TNBC 队列中，治疗前样本的病理完全缓解预测 macro-F1 达到 0.676[1]。
TNBC 生物标志物发现。 论文在 NeoTRIP 队列上，通过"无监督聚类 → 监督筛选"的流程，从治疗前活检中自动发现了两组响应特征（RS1、RS2）和两组非响应特征（NRS1、NRS2）。四特征联合模型的 AUROC 达到 0.823，论文报告其比 Wang 等人此前发表的最优空间预测器高 5.14%（P = 2.43 × 10⁻⁴），比临床常用的免疫比率基线（肿瘤/CD4、CD8、B 细胞比）高 26–32%[1]。
论文进一步将这些特征迁移到一个未参与预训练和特征发现的独立 TNBC 队列进行验证：VirTues 衍生的风险评分将患者分为三个显著分离的生存组（log-rank P = 0.0037），concordance index 达到 0.628，超过了 Meyer 等人的已有方案（0.606）和所有免疫比率基线[1]。
未见过的 marker 也能重建：零样本迁移揭示蛋白序列的力量
VirTues 的零样本泛化能力使其能够处理训练期间完全未见过的 marker 或成像技术。
在严格的零样本实验中，当从训练集中完全剔除一个独立的肺癌数据集后，VirTues 对已知 marker 的重建仍达到平均 r = 0.667。对于该数据集中独有的、训练期间从未见过的 marker，VirTues 依然能产生视觉上准确的重建——前提是目标 marker 在蛋白质序列空间中与训练集中的已有蛋白质具有较近的关系。论文分析表明，当目标 marker 在预训练的蛋白质表示空间中拥有密集的局部支持（即存在序列相近的已知蛋白质）时，零样本重建表现最佳[1]。
零样本能力也延伸到跨技术迁移。仅用 IMC 数据训练的 VirTues，在从未见过的 CODEX 和 Orion 数据上分别达到 macro-F1 0.691 和 0.607，且大幅超过了在专有 Orion 数据上训练的 KRONOS[1]。
VirTues 还提供两种互补的注意力读出用于可解释性分析：空间注意力热图（显示模型关注组织中的哪些区域）和 marker 注意力向量（显示哪些蛋白质标记对当前预测贡献最大）。在非小细胞肺癌亚型分型任务中，空间注意力自动集中在肿瘤上皮区域和肿瘤-免疫交界处，而 marker 注意力则在免疫浸润区高亮 panCK、CD45RA 和 HLA-DR 等标记——论文指出这与病理学家的判读依据一致[1]。
从预训练到临床：一个模型替代一套流程
论文认为，VirTues 的核心价值在于用一个预训练骨架覆盖了空间蛋白质组学分析的端到端流程[1]。此前，标准的分析流程需要分别使用细胞分割工具（如 Cellpose）、细胞分型工具（如 Astir）、niche 注释方法和统计检验来串联完成——每一步都可能成为知识跨队列迁移的断裂点。VirTues 通过 PLM 嵌入将每个 marker 编码为蛋白质序列的表示，使不同 panel 和平台之间产生的标注保持一致[1]。
论文也列出了若干局限：零样本重建在目标 marker 与训练集蛋白质序列相似度较低时会退化；稀有细胞状态和不常见组织架构仍然难以捕捉，论文推测这更多反映当前数据语料的稀缺而非架构限制；生存分析仍是早期概念验证，距离临床应用还需协变量校正建模和前瞻性验证[1]。
在讨论部分，作者展望了几条延伸路径：将空间蛋白质组学的深度分子读出与常规病理 H&E 染色的形态学广度结合，使"虚拟组织"进入常规病理工作流；将虚拟组织表示与生成式建模和时序数据结合，从静态快照走向疾病进展和治疗响应的动态模拟[1]。
本文基于 2026 年 8 月 5 日发表于《Nature》的研究论文 The Virtual Tissues foundation model resolves spatial proteomics across scales（DOI: 10.1038/s41586-026-10884-y）。模型代码开源至 GitHub（），预训练权重发布于 Hugging Face（）。
[1] Wenckstern, J., Jain, E., von Querfurth, B., Cheng, Y. et al. The Virtual Tissues foundation model resolves spatial proteomics across scales. Nature (2026).